由新加坡国家癌症中心 (NCCS) 领导的研究小组，成员来自杜克-新加坡国立大学医学院、竹脚妇幼医院、A*STAR 的新加坡免疫学网络 (SIgN)、南安普顿大学和艾伦图灵研究所发现了癌症如何逃避免疫系统并在体内转移，并探索如何关闭这一危险特征。

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癌细胞是如何逃过免疫系统的检测和破坏的，以前是未知的，在过去的几年里，许多人都在努力更好地理解它。这一最新的突破性发现于 2023 年 3 月 27 日发表在具有高影响力的科学期刊《自然通讯》上，对开发新的癌症治疗策略具有重要意义。

免疫系统搜索并破坏异常细胞，例如癌细胞。然而，在某些情况下，癌细胞避免被免疫系统检测和杀死，并且能够更容易地发展和扩散。转移是癌细胞从原发肿瘤脱离并在身体其他部位形成的过程，它使癌症更难治疗并导致预后更差。出于这个原因，该团队决定调查早期发生的转移，这通常发生在原发肿瘤附近的淋巴结中检测到癌细胞时。

“就像一个不道德的雇主强迫他们的员工连续工作一样，癌症迫使免疫细胞加班并变得精疲力竭，使它们无法正常运作，”该研究的资深作者、部门负责人兼高级顾问 Gopal Iyer 教授说。头颈外科，外科和肿瘤外科，新加坡中央医院和 NCCS。

“使用一种治疗方法来减轻免疫细胞的压力，我们发现免疫细胞能够更有效地杀死癌细胞。尽管如此，就像一些即使有奖金也精疲力竭而无法正常工作的员工一样，一些免疫细胞即使在治疗后仍然疲惫不堪，这就是癌症可能无法被免疫系统检测和有效摧毁的原因。”

揭示癌症免疫系统抑制：一项由三部分组成的调查

作为调查的基础，该团队使用单细胞 RNA 测序分析了 14 名头颈部鳞状细胞癌患者的原发性和转移性淋巴结肿瘤。他们在原发性肿瘤中发现了转移前细胞具有转移到淋巴结的能力。他们还发现，很大一部分 CD8+ 细胞(免疫系统中搜索和杀死癌症等异常细胞的关键组成部分)已经“耗尽”，无法发挥其保护作用。当免疫细胞反复暴露于癌症并且无法消除它时，就会发生这种情况。

接下来，该团队确定并靶向了专门影响癌细胞、免疫细胞的通路，以及癌细胞用来对免疫细胞产生负面影响的通路，并能够防止某些癌症扩散并使免疫细胞恢复活力。然而，尽管取得了这些有希望的结果，癌细胞仍继续显示出逃避免疫监视的能力。

使用移植有转移前癌细胞的小鼠模型，研究小组分析了表达中期因子 (MDK) 受体的 CD8+ T 细胞亚组。模型中的一组接受抗 PD1 治疗，而另一组为对照组。即使在抗 PD1 治疗后，耗尽的表达 MDK 受体的 CD8+ T 细胞也会增加，这表明 MDK 信号通路引发免疫抑制，从而消除抗 PD1 治疗的效果。总之，结果表明 MDK 信号是转移前癌细胞用来逃避 CD8 介导的免疫监视的途径。它还解释了为什么一些患者对抗 PD1 治疗的反应不如其他患者。

寻找改善治疗结果的解决方案

“我们的研究表明，我们可以使用多种途径有效治疗癌症——通过靶向癌细胞、免疫系统并使用现有疗法来对抗癌细胞对免疫系统的逃避。我们知道我们需要增加武器库来对抗癌症，并且必须将它们组合起来以改善治疗结果，”Iyer 教授说，他也是 NCCS 医学科学部的负责人。

除了利用在他们的研究中发现的目标外，该团队还计划确定可以与抗 PD1 疗法相结合的疗法，以成功对抗表达 MDK 受体的 CD8+ T 细胞。

这项研究得到新加坡卫生部国家医学研究委员会 (NMRC) 的临床科学家奖 – 高级研究员 (NMRC/CSA/001/2016, MOH-000325-00) 的支持。